Existen otras criaturas que ven al pulpo como la comida perfecta. La ubicación del pulpo determina con qué depredadores tiene que lidiar, al igual que la especie debido a los diferentes tamaños que pueden alcanzar.
Algunos de los depredadores más comunes incluyen grandes peces, aves y algunos tipos de ballenas. En algunas áreas también tienen que protegerse de anguilas y delfines. Al parecer cuando las fuentes de alimentos normales para estos animales escasean, van detrás del pulpo.
Más de 2/3 de toda la descendencia se convierte en alimento de otras criaturas en el primer par de semanas de vida, debido a que viven en la superficie del agua y eso los hace extremadamente vulnerables. Aunque pueden ser incubados más de 200.000 jóvenes, un depredador puede consumir cientos o miles de ellos en cuestión de minutos. El número de huevos puestos es tan alto precisamente porque su tasa de supervivencia es muy baja.
Los pulpos más grandes dan la pelea ante sus depredadores con tal de salir ilesos, es por eso que a menudo no son molestados a menos que no haya otros alimentos disponibles. Muchos depredadores prefieren evitar la confrontación con un pulpo, que puede morder fuerte y liberar un poderoso veneno que los inmoviliza.
El pulpo es una criatura que huye por instinto cuando siente que está en peligro. Por suerte tiene un cuerpo capaz de adaptarse a espacios pequeños para esconderse fácilmente cuando lo necesitan. Otra defensa poderosa es su habilidad para liberar la famosa tinta para desorientar a los depredadores. La tinta es producida por ciertas glándulas y la pueden liberar instintivamente cuando sienten estrés. A veces, los depredadores pueden acercarse demasiado antes que sean capaces de liberar la tinta y por tanto, no pueden escapar.
También tienen la capacidad única de cambiar sus colores para mezclarse con el entorno, muy similar a lo que hace el camaleón en la tierra. Incluso existe una especie que puede imitar el comportamiento de otros animales. El pulpo mimético puede actuar como una anguila, un pez león, o una serpiente de mar, entre otros.
Aún con todos estos esfuerzos, en muchas ocasiones el pulpo es demasiado lento para sobrevivir. Asimismo, no tiene la capacidad de escuchar, por lo que si no está viendo al depredador, este le puede salir al paso antes de darse cuenta.